抑制阿尔茨海默症有了新发现！

2021年世界卫生组织（WHO）发布的《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》显示有超过5500万人患有痴呆症，预计到2030年将上升到7800万人，到2050年时则将达到1.39亿人。而导致痴呆症的最主要疾病是阿尔茨海默病，该病是一种起病隐匿的进行性发展的老年神经系统退行性疾病。遗憾的是，因致病机制尚不十分明确，抗阿尔茨海默病的药物研发也一直进展缓慢，目前仍然缺乏针对病因的有效治疗方案来预防或治愈该病。

11月17日，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组在《欧洲分子生物学学会期刊》发表题为《外周巨噬细胞中的促红细胞生成素信号是系统性清除β淀粉样蛋白所必需的》的研究论文。

该研究揭示了外周巨噬细胞中促红细胞生成素 (Erythropoietin, EPO) 信号介导系统性β淀粉样蛋白（Aβ）清除的机制及其对阿尔茨海默病（AD）发病和病程进展的重要意义和作用，为阿尔茨海默病相关治疗新药物的研究提供新策略。

“目前主流的阿尔茨海默病发病机制是Aβ级联假说。”张志远告诉记者，这一假说将Aβ视为阿尔茨海默病的“始作俑者”，Aβ在脑内异常增多和聚集会造成一系列神经病理变化，而这些神经病理变化又反过来会加重Aβ的增多，长此以往形成恶性循环，损伤神经元、影响脑功能。

目前药物研发的主流策略是在病程早期或病情较轻的患者中直接对脑内Aβ进行干预。比如，针对Aβ的单抗药物直接清除脑内Aβ以减轻淀粉样物质负荷的疗法，但是临床研究发现Aβ的单抗可能诱发脑部自身免疫相关的严重不良事件。

“一般来说，我们认为脑内是一个‘禁区’，不到万不得已不要轻易让药物直接进入脑内，脑内微环境的细小改变，都可能产生一系列意想不到的副反应。”

脑内是“禁区”，似乎可以考虑环绕“包抄”的思路。张志远和团队留意到，脑内和脑外周（包含血液循环、脏器组织等）是连通的，类似大小两个泳池底部有管道相通。脑外周就如同Aβ的蓄水池，两侧水池中的Aβ浓度有高度相关性。“通过降低脑外周的Aβ浓度，脑内的Aβ也自然通过‘虹吸效应’可以被‘吸出’，从而达到清除的效果。”这一现象虽早有研究证实，但在免疫细胞体系中得到确认，还是首次。

(研究论文截图)

知道了侧面包抄敌人“老窝”的路线，如何选择“武器”则是另一个重要问题。在前期研究中，团队发现激活促红细胞生成素（EPO）受体能抑制巨噬细胞中的炎症基因表达，并促进其吞噬等重要作用。张志远教授解释道，EPO具有促进红细胞生成等作用，在巨噬细胞上也有EPO受体，激活这一受体可以促进巨噬细胞的吞噬功能等一系列重要作用。通常情况下，巨噬细胞被激活后会触发其炎症反应，但激活EPO受体的效应却非常神奇，它能在促进巨噬细胞吞噬功能的前提下，又抑制这些炎症反应。“这一特性就十分符合我们需要的外周清除Aβ的需求，团队便把这二者相结合。”

根据这一发现，团队在研究中还验证了一个类似EPO的合成物多肽。这个多肽和EPO最大的区别就是它在激活EPO受体的同时却并不会引发促红细胞生成等额外的作用。“普通人贫血可以补充红细胞，但是红细胞太多了又会增加血液粘稠度，甚至引发高血压等副作用。而这种多肽的验证，从理论上排除了过多红细胞的干扰，仅发挥其促进巨噬细胞的吞噬和抗炎效应，大大提高这种治疗策略的成药性和临床应用的可能。”

“基础医学研究走向临床是终极目标。”张志远表示，现在阿尔茨海默症的治疗仍是一个难题，希望通过他们的发现和后续更深入地研究，逐渐将“中枢疾病外周治”的治疗策略推向临床，也为更多神经退行性疾病及其他神经系统相关疾病的患者带去更多可能。