近日，基础医学院病理生理学系陈琪、张瀚文团队在Circulation发表题为“CCND1 Mitigates Ischemia-Induced Pathological Cardiac Remodeling by Promoting Cardiac Monocyte–Derived Macrophage Transition to a Reparative Phenotype”的研究论文。该研究揭示了细胞周期蛋白D1（CCND1）通过调控丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的蛋白稳定性和巨噬细胞糖代谢，促进心脏单核细胞来源巨噬细胞向修复性表型转变，从而减轻心肌梗死后的炎症反应和病理性心脏重构。
研究团队利用心肌梗死患者外周血样本开展单细胞RNA测序，并结合转录组学分析及独立数据集进行验证。结果发现，心肌梗死患者单核细胞中的CCND1表达显著降低；外周血单个核细胞中CCND1的表达水平与左心室射血分数呈正相关，与N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平呈负相关。进一步对人和小鼠心脏组织进行分析发现，心肌梗死后心脏单核细胞来源巨噬细胞中的CCND1持续下调。
为明确CCND1的功能，研究团队构建了巨噬细胞特异性及单核细胞来源巨噬细胞特异性Ccnd1缺失模型。研究发现，缺失CCND1可显著加重心肌梗死后的左心室收缩和舒张功能障碍，扩大梗死范围，恶化瘢痕重构，并增加心肌细胞肥大和凋亡。与此同时，CCND1缺失导致心脏中促炎性巨噬细胞增加、修复性巨噬细胞减少，并伴随炎症因子表达升高。通过谱系示踪和骨髓移植等实验，研究团队进一步证实，CCND1的心脏保护作用主要由募集至损伤心脏的单核细胞来源巨噬细胞介导，而非主要依赖于心脏驻留巨噬细胞。
机制研究表明，在缺血和低氧环境下，CCND1可直接与PDK4结合，并通过招募核糖体蛋白L11（RPL11）和小鼠双微体基因2（MDM2），促进PDK4泛素化及蛋白降解。PDK4减少后，丙酮酸脱氢酶（PDH）的磷酸化抑制得到缓解，丙酮酸向线粒体氧化代谢的通量增加，进而促进巨噬细胞由以糖酵解为主的促炎代谢状态转向以葡萄糖氧化和氧化磷酸化为特征的修复性代谢状态，最终有利于炎症消退和心脏组织修复。
值得注意的是，CCND1的上述保护作用并不依赖其经典的细胞周期调控功能。研究团队鉴定了介导CCND1与PDK4相互作用的关键氨基酸区域，并通过体内干预实验发现，靶向恢复CCND1与PDK4的结合功能，或在巨噬细胞中抑制PDK4，均可改善心肌梗死后的心脏功能和病理性重构。
该研究提出了新的CCND1–PDK4–PDH调控轴，揭示了CCND1独立于细胞周期之外的免疫代谢调控功能，阐明了其促进心肌梗死后单核细胞来源巨噬细胞向修复性表型转变的作用机制。研究结果为理解缺血性心脏损伤后的巨噬细胞功能可塑性提供了新的理论依据，也为靶向巨噬细胞免疫代谢、促进心肌梗死后炎症消退和心脏修复的干预策略提供了实验依据。
南京医科大学基础医学院陈琪教授、张瀚文副教授为论文共同通讯作者；王楚涵、韩蕙安、黎开来、张莱和束传军为论文共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、江苏省心血管病转化医学协同创新中心以及江苏省靶向干预心血管疾病和分子干预重点实验室等项目支持。
（供稿/张瀚文团队；审核/王觉进）
