近日，基础医学院药理学系鲁明教授、曹磊副教授在Nature Neuroscience 发表题为“Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson’s disease”的研究成果。该研究揭示，ABCA1介导的星形胶质细胞-多巴胺能神经元胆固醇转运失衡是帕金森病（PD）的重要病理环节，降低Abca1表达或抑制ABCA1转运功能均可改善PD模型小鼠的运动障碍和病理损伤。
PD是常见的神经退行性疾病，目前临床仍缺乏能够延缓疾病进程的疗法。脑内胆固醇代谢紊乱被认为是PD的重要病理线索，但以他汀类药物为代表的降脂策略在PD临床试验中未能延缓疾病进展。研究团队结合PD患 者黑质转录组、6-OHDA和α-Synuclein预制纤维（PFF）小鼠模型、细胞类型特异性病毒操纵、溶酶体分离、自噬流检测及虚拟筛选等技术，发现ABCA1在PD黑质中升高，并在星形胶质细胞和多巴胺能（DA）神经元中形成一条前后衔接的病理链条：星形胶质细胞ABCA1过度外流胆固醇，使神经元暴露于过量胆固醇；神经元溶酶体ABCA1又促进胆固醇向溶酶体内导入，激活GPR155-mTOR通路，抑制自噬-溶酶体功能，进而加重α-Synuclein病理和DA神经元死亡。
研究团队利用DAT-Cre和Aldh1l1-Cre小鼠分别在DA神经元和星形胶质细胞中敲低Abca1，两种操作均能改善PFF小鼠的运动缺陷、减轻黑质DA神经元丢失。基于此，团队进一步通过虚拟筛选发现柠檬酸镁可抑制ABCA1转运功能，减少星形胶质细胞胆固醇外流和神经元溶酶体胆固醇积累。在PFF小鼠中给药可改善运动功能、减轻DA神经元丢失。该研究提示，与单纯抑制胆固醇合成不同，靶向ABCA1介导的胆固醇转运，在不破坏基础胆固醇稳态的前提下，减轻神经元溶酶体胆固醇负担，为PD疾病修饰治疗提供了新思路。
基础医学院药理学系硕士研究生马凤霞、赵欣欣为论文的共同第一作者；鲁明教授、曹磊副教授为论文的共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-026-02487-7
（撰稿/曹磊课题组；图片/曹磊课题组；审核/张爱林 王觉进）
